Szacowany czas czytania: 4 minuty
Terapia genowa, nowe biomarkery czy hodowane w laboratorium organoidy mózgowe to najważniejsze punkty zwrotne w badaniach nad chorobą Huntingtona. Naukowcy wciąż poszukują nowych celów terapeutycznych. Tym, co spowalnia postęp, jest natomiast wydłużona ścieżka wdrożeniowa.
Dr hab. n. med. Magdalena Czeredys
Zakład Bioinżynierii Komórek Macierzystych Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej
Co w badaniach nad chorobą Huntingtona jest największym przełomem ostatnich lat?
Na świecie jest to terapia genowa AMT-130. Polega na wprowadzeniu do mózgu wirusa ze specjalnym materiałem genetycznym (mikroRNA), który hamuje ekspresję genu huntingtyny, powodując wyciszenie białka huntingtyny (zarówno normalnego, jak i zmutowanego). W badaniach klinicznych na niewielkiej grupie pacjentów we wczesnym stadium pląsawicy Huntingtona to postępowanie dało obiecujące wyniki – spowolnienie progresji choroby o ok. 75 proc. Na razie jednak ta terapia nie otrzymała akceptacji FDA. Odkrycia te zapoczątkowały rozwój metod selektywnego wyciszenia zmutowanego allelu genu huntingtyny.
W polskiej nauce za przełomowe należałoby uznać opracowanie nowych ludzkich modeli.
Dzięki technologii iPSC (indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych) wnaszym zakładzie hodujemy organoidy mózgowe, miniaturowe, trójwymiarowe modele struktur mózgu, na których modelujemy różne choroby neurodegeneracyjne i neurorozwojowe oraz badamy ścieżki patologiczne, identyfikujemy nowe targety, testujemy leki. To krok w stronę medycyny spersonalizowanej. Prowadzimy badania nad uzyskaniem organoidów striatalnych (modelujących pierwsze obszary mózgu ulegające degeneracji w chorobie Huntingtona) i korowych. W ramach grantu Opus Narodowego Centrum Nauki będziemy z nich tworzyć assembloidy, które umożliwią zrozumienie mechanizmów choroby Huntingtona.
Co realnie zmieniło sposób myślenia o przyszłym leczeniu choroby Huntingtona?
Terapia genowa dała nadzieję na zahamowanie lub odwrócenie biegu choroby za pomocą jednorazowego zabiegu. Ważne było też zidentyfikowanie biomarkerów pozwalających monitorować skuteczność nowych terapii, w tym genowych. Przykładem są biomarkery neurodegeneracji NfL, mierzone we krwi oraz płynie mózgowo-rdzeniowym, a także metody neuroobrazowania, dzięki którym można ocenić, czy zmiany chorobowe ulegają zahamowaniu lub odwróceniu. Nasze badania koncentrują się na poszukiwaniu nowych biomarkerów i celów terapeutycznych.
Na jakim etapie jest identyfikacja realnych celów terapeutycznych?
Najwięcej badań klinicznych skupia się na wyhamowaniu zmutowanego białka huntingtyny.
Toczą się też badania celowane w mechanizmy naprawy DNA, przez które dochodzi do niestabilności somatycznej powtórzeń CAG w zmutowanym genie huntingtyny, co jest kluczowym czynnikiem napędzającym postęp choroby Huntingtona. Część środowiska naukowego opowiada się jednak za szerszym podejściem terapeutycznym, polegającym na jednoczesnym celowaniu w kilka patologicznych ścieżek, np. toksyczność huntingtyny, mechanizmy neurozapalenia oraz hamowanie niestabilności somatycznej.
Co najbardziej ogranicza przełożenie wyników badań laboratoryjnych na przyszłe terapie?
Droga od badań do komercjalizacji jest bardzo długa i w Polsce słabo wspierana systemowo. Na szczęście zaczyna się to zmieniać i coraz częściej stawia się na to, żeby połączyć naukę z biznesem.
Jeśli chodzi o bariery biologiczne, brakuje idealnych biomarkerów, które dobrze korelowałyby z klinicznym postępem choroby Huntingtona oraz zróżnicowaniem zmian neurodegeneracyjnych u pacjentów. Potrzebne są bardziej spersonalizowane biomarkery, które pozwoliłyby precyzyjniej oceniać skuteczność terapii.
Dodatkową barierą w badaniach klinicznych jest dobór odpowiednich pacjentów
– terapie genowe mają największy potencjał u tych na premanifestującym etapie choroby, a często obejmowały pacjentów w zaawansowanym już stadium. Wyzwaniem jest także duża zmienność genetyczna pacjentów, która wpływa zarówno na przebieg choroby, jak i na modele komórkowe. Istotnym ograniczeniem w rozwoju leków pozostaje również bariera krew-mózg.
